Quando se precisa de grandes quantidades de ar respiratório, os dois centros, tanto o inspiratório quanto o expiratório, ficam intensamente excitados. Não ocorre apenas o aumento da amplitude dos movimentos respiratórios, mas também de sua frequência - com a amplitude , podendo, por vezes, aumentar desde o valor normal de 0,5 litro a cada respiração, até mais de 3 litros, com a frequência aumentando da normal de 12 por minuto, até tão rápido quanto 50 por minuto. Como resultado, o volume total de ar que é respirado a cada minuto, pode passar do normal de 6 litros até 150 litros, aumento de 25 vezes.
Muitos fatores diferentes contribuem para o controle da respiração, mas, indiscutivelmente, os mais importantes são:
O estímulo primário para a excitação dos neurônios da área quimiossensível é a concentração dos íons hidrogênio no interior do corpo celular desses neurônios. Assim, sempre que o íon hidrogênio ficar muito concentrado no sangue, o que faz com que sua concentração também aumente no interior dos neurônios quimiossensíveis, ocorre excitação respiratória. Entretanto, os íons hidrogênio no sangue não são estímulo tão potente para a respiração, como poderia ser esperado, pela seguinte razão: as membranas celulares dos neurônios são pouco permeáveis aos íons hidrogênio. Como resultado, a concentração desses íons no interior das células não varia na mesma proporção da variação no sangue. Mesmo assim, a resposta que é produzida é suficiente para fazer com que a concentração desses íons hidrogênio no sangue seja um dos importantes controladores da respiração.
O gás carbônico, ao contrário do que acontece com os íons hidrogênio, pode difundir muito rapidamente para o interior das células neuronais, visto que o gás carbônico é muito solúvel nas membranas celulares. Como resultado, sempre que aumenta a concentração do gás carbônico no sangue, também aumenta - de forma imediata e proporcional - sua concentração no interior das células neuronais da área quimiossensível. O gás carbônico reage com a água intracelular, formando ácido carbônico que se dissocia em bicarbonato e em íons hidrogênio. Levando-se em conta que os íons hidrogênio representam o estímulo primário para as células neuronais, pode-se entender, que o gás carbônico em excesso é também um estímulo muito potente para essas células.
A intensidade da ventilação influencia - nas condições normais - muito pouco a quantidade de oxigênio que chega aos tecidos. A razão para isso é a seguinte: na intensidade normal da ventilação ou, até mesmo com intensidade metade do normal, a hemoglobina no sangue fica quase que completamente saturada com oxigênio, à medida que o sangue passa pelos pulmões. Aumentando indefinidamente a intensidade da ventilação, até valor infinito, não produzirá aumento da saturação da hemoglobina pelo fato de que toda a hemoglobina disponível para combinação com o oxigênio já está combinada. Dessa forma, não existe qualquer necessidade para um mecanismo muito sensível de regulação da respiração, para manutenção de concentração constante do oxigênio no sangue.
Em raras ocasiões, entretanto, a concentração do oxigênio alveolar cai até valores muito baixos, insuficientes para suprir quantidades suficientes de oxigênio para hemoglobina. Isso ocorre, especialmente, quando a pessoa ascende até altitudes muito elevadas, onde é muito baixo o teor de oxigênio atmosférico. Também pode ocorrer quando a pessoa contrai pneumonia ou alguma doença que diminua o oxigênio alveolar. Nessas condições, o sistema respiratório necessita ser estimulado pela deficiência de oxigênio. Um mecanismo para esse efeito é o sistema quimiorreceptor. Os pequenos corpúsculos aórticos e carotídeos, cada um deles com apenas pouco milímetros de diâmetro, ficam situados ao lado das artérias aorta e carotídeas, no peito e no pescoço, cada um deles possuindo intensa vascularização arterial e contendo células neuronais receptoras - os quimiorreceptores - sensíveis à falta de oxigênio no sangue. Quando estimulados, esses receptores enviam sinais pelos nervos vago e glossofaríngeo, para o bulbo raquidiano, onde vão estimular o centro respiratório, para aumentar a ventilação alveolar.
A ventilação alveolar aumenta em proporção quase direta com a quantidade de trabalho que é realizada pelo corpo, durante o exercício, podendo atingir, no exercício mais intenso, até 120 litros/min. Esse valor é cerca de 20 vezes maior que o correspondente, durante a respiração normal em repouso. Os fisiologistas ainda têm dificuldade de explicar o mecanismo para o aumento acentuado da ventilação pulmonar que ocorre durante o exercício. Se não são os fatores químicos que aumentam a ventilação durante o exercício, esse aumento deve ocorrer como resultado de algum estímulo que chegue até o centro respiratório por meio das vias neurais. Duas dessas vias foram identificadas:
Se esses dois fatores não conseguem aumentar a respiração até intensidade adequada, só então o gás carbônico e o íon hidrogênio começam a ficar acumulados nos líquidos corporais:
| C3H6O3 + NaHCO3 --> LaNa + H2CO3 |
| H2CO3 --> H2O + CO2 |
| CO2 + H2O --> H2CO3 --> H+ + HCO3- |